En Slay the Spire 2, los jugadores están experimentando cambios significativos en la jugabilidad, lo que ha generado opiniones divididas. A pesar de las críticas iniciales, el juego ha demostrado ser adictivo, con un jugador que ha dedicado casi 140 horas en su progreso. Ha logrado vencer el nivel Ascension 10 con varios personajes, incluyendo Ironclad y Silent, y está trabajando en completar sus victorias con Necrobinder y Defect.
Una de las transformaciones más notables en este título es la introducción de los antiguos. Al final de cada acto, los jugadores pueden seleccionar entre un conjunto de antiguos que ofrecen bonificaciones con sacrificios, contrastando con el sistema de reliquias del primer juego, que garantizaba energía adicional por cada acto completado. Esta nueva mecánica añade una capa de estrategia, ya que decisiones como elegir el Vaaku's Whispering Earring pueden influir drásticamente en el desarrollo de la partida.
Por ejemplo, el uso de reliquias como el Tezcatara's Seal of Gold puede cambiar el rumbo de una partida, ofreciendo energía a cambio de una penalización. Este tipo de decisiones han llevado a los jugadores a replantearse sus estrategias y a experimentar una jugabilidad más profunda y variada en comparación con el primer título.