El regreso de Nick Apostolides al papel de Leon Kennedy marca un momento significativo en la serie, tras su participación en los remakes de Resident Evil 2 y Resident Evil 4. Por otro lado, Grace Ashcroft debuta en el universo de Resident Evil con Resident Evil Requiem, interpretada por Angela Sant'Albano, quien se sumerge en el género de horror por primera vez.
Sant'Albano se preparó para su papel viendo una gran cantidad de gameplays, enfocándose en el deseo de Capcom de regresar a las raíces del horror que caracterizan a la franquicia. Para lograr la atmósfera adecuada durante la grabación en el estudio de captura de movimiento, se apagaron las luces y se utilizó iluminación de linternas y cámaras, creando un ambiente que se asemejaba a vivir una experiencia de terror auténtica.
A pesar de su falta de experiencia en juegos de horror, Sant'Albano se sintió atraída por Resident Evil 4, el cual la mantuvo inmersa en la jugabilidad durante horas. Su entusiasmo por el juego demuestra el impacto que tiene la serie en nuevos jugadores, mientras que la inclusión de personajes veteranos promete una mezcla interesante de experiencias en el nuevo título.